2月19日，貴州百靈發(fā)布公告，公司近日收到《國家中醫(yī)藥管理局科技司關(guān)于2021年度中醫(yī)藥科學(xué)技術(shù)研究專項部分課題驗收結(jié)果的通知》（國中醫(yī)藥科技中醫(yī)便函〔2024〕28號），經(jīng)專家評審并結(jié)合考核指標(biāo)完成情況，由廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院和公司共同承擔(dān)的“苗藥糖寧通絡(luò)片防治糖尿病及視網(wǎng)膜并發(fā)癥的多中心臨床研究和機(jī)制探討”（課題編號：GZY-KJS-2021-006）已順利結(jié)題通過驗收。
結(jié)題報告顯示，該課題由中華中醫(yī)藥學(xué)會糖尿病分會主任委員、廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院楊叔禹教授擔(dān)任主要研究者，由全國14家研究中心共同參與完成。研究發(fā)現(xiàn)：糖寧通絡(luò)片能顯著降低糖尿病前期人群的糖尿病發(fā)病風(fēng)險；與羥苯磺酸鈣膠囊相比，更有效地改善非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）患者的最佳矯正視力，減少眼底出血方面療效優(yōu)于羥苯磺酸鈣膠囊；且安全性良好，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，為申報中藥新藥提供了有效的人用經(jīng)驗證據(jù)。
根據(jù)報告，本次課題進(jìn)一步獲得了糖寧通絡(luò)片防治DR的有效性和安全性的高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及相應(yīng)的藥理學(xué)機(jī)制研究資料，基于多靶點和多效應(yīng)的優(yōu)勢，其成果可用于藥品注冊申報和市場推廣，如申報1.1類中藥新藥、申報各省醫(yī)院制劑等，且為將來進(jìn)一步研究糖尿病的其他并發(fā)癥打下了良好基礎(chǔ)。
科學(xué)循證 糖寧通絡(luò)帶來持續(xù)獲益
2021年2月，基于前期大量科研及臨床應(yīng)用積累，貴州百靈糖寧通絡(luò)順利獲得國家中醫(yī)藥管理局科學(xué)技術(shù)研究專項支持。
歷時近三年，在克服了疫情反復(fù)等不利因素的情況下，該國家科研課題如期保質(zhì)保量完成，通過循證醫(yī)學(xué)方式，圍繞糖寧通絡(luò)片治療DR的臨床療效及安全性，糖寧通絡(luò)片在糖尿病前期人群中的有效性和安全性，藥理機(jī)制探索等三個子課題展開了研究，經(jīng)科學(xué)統(tǒng)計分析證實糖寧通絡(luò)片用于糖尿病前期干預(yù)、DR治療均可帶來顯著的受試者獲益，體現(xiàn)了較高的科研水準(zhǔn)。
根據(jù)結(jié)題報告，此次糖寧通絡(luò)兩項臨床研究課題，根據(jù)倫理要求，分別采用了多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照和開放、陽性藥對照的方式進(jìn)行，研究方法科學(xué)、操作嚴(yán)謹(jǐn)，實現(xiàn)了預(yù)期研究目標(biāo)，從國家科研層面進(jìn)一步證實了糖寧通絡(luò)片的有效性和安全性。
在DR臨床試驗中，糖寧通絡(luò)片在與羥苯磺酸鈣膠囊的“頭對頭”試驗中獲證優(yōu)效性。該課題由國家中醫(yī)藥管理局重點學(xué)科中醫(yī)眼科學(xué)科帶頭人、成都中醫(yī)大銀海眼科醫(yī)院院長段俊國教授牽頭，成都中醫(yī)大銀海眼科醫(yī)院為組長單位，聯(lián)合全國14家醫(yī)療中心共同開展。該研究共納入240例Ⅱ型糖尿病DR（輕度、中度非增殖期）且符合中醫(yī)陰虛內(nèi)熱、目絡(luò)瘀阻證辨證標(biāo)準(zhǔn)的受試者，按1:1比例隨機(jī)分為糖寧通絡(luò)片試驗組與羥苯磺酸鈣膠囊對照組。
研究發(fā)現(xiàn)，與羥苯磺酸鈣膠囊對比，糖寧通絡(luò)片能維持視網(wǎng)膜病變穩(wěn)定，更有效地改善非增殖期DR患者的最佳矯正視力，改善減少眼底出血方面療效優(yōu)于羥苯磺酸鈣膠囊；在改善滲出、微血管瘤數(shù)量及改善中醫(yī)證候方面，兩組療效相當(dāng)，但糖寧通絡(luò)片趨勢明顯；兩組不良事件和不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，未發(fā)現(xiàn)糖寧通絡(luò)片存在重要的已知和潛在的風(fēng)險，提示糖寧通絡(luò)片安全性較好。研究表明糖寧通絡(luò)片治療糖尿病視網(wǎng)膜病變非增殖期-陰虛內(nèi)熱、目絡(luò)瘀阻證有較好的臨床療效，獲益大于風(fēng)險。
“糖寧通絡(luò)片真是一款難得的中藥，在此次與全球公認(rèn)的治療DR的化學(xué)藥羥苯磺酸鈣膠囊進(jìn)行的臨床對照試驗中，在提高EDTRS視力和減少眼底出血顯現(xiàn)出了優(yōu)效性，是非常難能可貴的?！倍慰淌谥赋?，“DR是諸多糖尿病并發(fā)癥中發(fā)病率較高的并發(fā)癥之一，具有危害性大，嚴(yán)重時可引起失明，顯著影響患者生活質(zhì)量等特點。糖寧通絡(luò)片能顯著提升患者視力這一金指標(biāo)，對患者生活質(zhì)量都會有明顯的幫助。鑒于本次試驗糖寧通絡(luò)片在DR治療上顯現(xiàn)出的臨床價值，我們要通過規(guī)范和深入的研究推動糖寧通絡(luò)片這樣的中醫(yī)藥優(yōu)勢突出品種早日上市，惠及更多的患者。”
另一方面，由組長單位廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院牽頭，在首次探索糖寧通絡(luò)片對糖尿?。―M）前期人群干預(yù)效果的多中心臨床研究中，納入240例糖前患者按1:1分組，通過DR超早期危險因素臨床試驗等，發(fā)現(xiàn)治療12周，糖寧通絡(luò)片組和安慰劑組DM發(fā)生率分別為4.3%和12.4%，糖寧通絡(luò)片組受試者DM發(fā)生風(fēng)險比安慰劑組降低61%；且有降低血管內(nèi)皮功能指標(biāo)——纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）的趨勢；對HbA1c、空腹血糖、OGTT2小時后血糖、胰島素敏感性指數(shù)（Matsuda指數(shù)）和胰島β細(xì)胞功能指標(biāo)（胰島素源性指數(shù)、胰島素處置指數(shù)）無明顯改善，提示該藥物不僅有較好的預(yù)防糖尿病效應(yīng)，而且不容易發(fā)生低血糖事件。結(jié)果表明糖寧通絡(luò)片能顯著降低糖尿病前期人群的糖尿病發(fā)病風(fēng)險，且有降低PAI-1的趨勢，提示該藥有防治糖尿病血管并發(fā)癥的效應(yīng)，減少DR發(fā)生；未發(fā)現(xiàn)糖寧通絡(luò)片存在重要的已知和潛在的風(fēng)險，提示糖寧通絡(luò)片安全性較好?？傮w而言，糖寧通絡(luò)片干預(yù)糖尿病前期人群的獲益大于風(fēng)險。
結(jié)題報告同時顯示，由錦州醫(yī)科大學(xué)代春美教授牽頭的基礎(chǔ)試驗部分，鑒定出糖寧通絡(luò)片的58個化學(xué)成分，發(fā)現(xiàn)其治療DR超早期危險因素的關(guān)鍵靶點51個，涉及AMPK、PI3K-Akt、MAPK等多條信號通路；在DM前期和DM動物模型中發(fā)現(xiàn)糖寧通絡(luò)片能有效降低動物模型血糖、改善胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能、改善脂毒性、抑制炎癥因子、改善腸道菌群和逆轉(zhuǎn)糖尿病發(fā)生；在經(jīng)棕櫚酸處理的MIN6細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)糖寧通絡(luò)片顯著降低細(xì)胞凋亡，改善胰島素分泌受損，為Ⅱ型糖尿病的前期預(yù)防、糖尿病期的治療及并發(fā)癥的防治提供理論依據(jù)及潛在防治靶點依據(jù)，為擴(kuò)大糖寧通絡(luò)片的臨床適應(yīng)癥及開發(fā)為新藥提供了數(shù)據(jù)支持。
上市可期 將有力滿足臨床未盡之需
國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）數(shù)據(jù)顯示，2021年全球成年DM患者人數(shù)達(dá)5.37億，我國患者總?cè)藬?shù)最多，約為1.4億，此外大約還有3.5億人處于DM前期狀態(tài)。世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，DM的并發(fā)癥高達(dá)100多種，是目前已知并發(fā)癥最多的一種疾病。其中，DR是Ⅱ型糖尿病常見的慢性并發(fā)癥之一，病變比例為30%-40%，是患者致盲的首要因素。
作為貴州百靈基于苗族民間驗方整理開發(fā)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑，2014年以來，糖寧通絡(luò)先后在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、香港大學(xué)、中國人民解放軍總醫(yī)院等權(quán)威機(jī)構(gòu)開展前期研究和臨床試驗，積累了扎實的科研成果和臨床數(shù)據(jù)，證實其對治療Ⅱ型糖尿病及并發(fā)癥具有良好的療效。截止目前，糖寧通絡(luò)已獲得貴州、湖南、廣西、內(nèi)蒙古、云南等組合省區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑批件，同時還在全國11個省市自治區(qū)開展醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑申報。
此次國家科研課題中，圍繞糖寧通絡(luò)針對DR及其危險因素開展了一系列多中心臨床試驗研究，首次在人體證實了糖寧通絡(luò)能安全有效地改善DR及控制其危險因素，充分體現(xiàn)了糖寧通絡(luò)具備廣闊的推廣應(yīng)用前景。目前，糖寧通絡(luò)在糖前干預(yù)、糖尿病、并發(fā)癥治療等環(huán)節(jié)已實現(xiàn)了全鏈條研發(fā)布局，但從市場推廣應(yīng)用角度考慮，精準(zhǔn)選擇臨床定位，能夠讓糖寧通絡(luò)更快上市惠及廣大患者。
據(jù)貴州百靈研發(fā)總監(jiān)夏文透露，下一步公司將啟動糖寧通絡(luò)的新藥申報，“糖寧通絡(luò)通過近十年的臨床應(yīng)用，積累了大量有效臨床數(shù)據(jù)。如何將這些有效數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為新藥審評所需的臨床有效證據(jù)，就必須按《藥品臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）的規(guī)定，開展科學(xué)、客觀、可查的規(guī)范性臨床試驗。本次課題兩項臨床研究中糖寧通絡(luò)藥物暴露量達(dá)到240例，加上前期在解放軍總醫(yī)院開展的臨床試驗中的60例，總暴露量達(dá)到了300例，其中用于DR的有效病例也達(dá)到了120例，已基本滿足Ⅱ期探索性臨床試驗所需的安全性有效性病例數(shù)要求，為新藥適應(yīng)癥的選擇提供了充足的人用經(jīng)驗。DR是糖尿病的主要并發(fā)癥之一，其發(fā)病率高、危害性較大，患者生活質(zhì)量下降快。DR評價指標(biāo)較為客觀，屬于目前未滿足的臨床需求。糖寧通絡(luò)定位于對DR的治療方向是貴州百靈新藥創(chuàng)新踐行‘中醫(yī)理論+人用經(jīng)驗+臨床試驗’三結(jié)合原則的結(jié)果?！?/span>
本次臨床試驗結(jié)果證實，糖寧通絡(luò)片能有效提高DR患者的矯正視力，有效改善眼底出血的吸收和增加視網(wǎng)膜血管密度，且作用優(yōu)于羥苯磺酸鈣膠囊?！斑@一結(jié)果完全符合國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）最新發(fā)布的《糖尿病視網(wǎng)膜病變相關(guān)中藥新藥臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中臨床終點標(biāo)準(zhǔn)要求，體現(xiàn)出非常優(yōu)異的成藥性臨床價值?！毕奈难a(bǔ)充表示。
楊叔禹教授指出：“本次國家科研課題的兩項臨床研究和一項藥理學(xué)研究整體完成質(zhì)量都很高，取得了可喜的結(jié)果。”糖尿病前期臨床試驗采用了國際公認(rèn)最嚴(yán)格的多中心、雙盲、隨機(jī)安慰劑對照模式，其結(jié)果顯示糖寧通絡(luò)片能顯著延緩Ⅱ型糖尿病發(fā)病，且對接近正常的血糖沒有影響，這是新發(fā)現(xiàn)的研究亮點，說明該藥有預(yù)防糖尿病發(fā)生的很大潛力。在干預(yù)糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）的臨床試驗中，糖寧通絡(luò)片與治療DR的唯一化學(xué)藥羥苯磺酸鈣膠囊對比，發(fā)現(xiàn)了該藥在提升視力和減少眼底出血等方面的優(yōu)勢。“這一系列設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗發(fā)現(xiàn)了糖寧通絡(luò)片在防治糖尿病及其并發(fā)癥方面的療效和安全性，具有難能可貴的應(yīng)用前景。接下來，我們將在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步開展長觀察期的大規(guī)模臨床試驗，盡快推動該藥上市推廣?！?/span>
貴州百靈董事長姜偉表示，通過此次課題的研究，進(jìn)一步證實了糖寧通絡(luò)“安全性的面、有效性的點”，再次積累了人用經(jīng)驗的數(shù)據(jù)和證據(jù)，符合國家要求和趨勢，為后續(xù)新藥申報提供了方向，“從目前條件來看，糖寧通絡(luò)有望申請直接進(jìn)入Ⅲ期臨床，進(jìn)展順利的話，我們爭取2-3年左右實現(xiàn)新藥上市?！?/span>