近日，貴州百靈申辦的“中藥1.1類新藥黃連解毒丸”Ⅱ期臨床試驗成果論文在國際免疫學知名期刊《Clinical Immunology》（IF：8.6）正式發(fā)表。該試驗由中國中醫(yī)科學院中藥研究所負責，通過一項隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗，對黃連解毒丸治療“實熱上火”證候的機制進行研究。
本研究通過現(xiàn)代科學語言從宿主和微生物途徑探索黃連解毒丸治療“實熱上火”證候的臨床生物標志物及潛在機制，為解釋中醫(yī)特色的“清熱瀉火”理論治療“實熱上火”證候奠定了科學基礎。
黃連解毒丸是我國首個通過國家藥監(jiān)局（NMPA）獲準開展臨床研究的“全科”證候類中藥新藥，是體現(xiàn)中醫(yī)藥“異病同治”思想和具有代表性的中醫(yī)清熱解毒方劑學中的經典名方。其原方黃連解毒湯出自《外臺秘要》，始載于東晉葛洪的《肘后備急方》，主治實熱火毒、三焦熾盛之證，歷經1600多年，臨床依然廣泛使用。該藥常用于口腔潰瘍、急性咽炎、牙齦炎、敗血癥、膿毒血癥、痢疾、肺炎、泌尿系統(tǒng)感染、流行性腦脊髓炎、乙型腦炎及感染炎癥等上百種實熱火毒證引起的各系統(tǒng)性疾病，是典型的“證候類”藥物。
“實熱上火”是中醫(yī)一種典型且高發(fā)的證候，常見癥狀包括咽喉腫痛、口舌生瘡、紅腫熱痛、便秘等，它是一種亞健康狀態(tài)，嚴重時可能引發(fā)其他疾病。我國對“實熱上火”證候病因的理解有著悠久的歷史，然而“實熱上火”證候與炎癥、氧化應激、能量代謝和脂質代謝紊亂之間的具體機制尚不清楚，需要進一步探索。
此次研究以“實熱上火”為模式證候，采用黃連解毒丸作為干預處方進行臨床試驗。琥珀酸是三羧酸循環(huán)中的核心中間代謝產物，被認為是免疫系統(tǒng)中的一種危險信號。研究結果表明，黃連解毒丸可以降低“實熱上火”證候患者體內通過宿主和微生物途徑產生的琥珀酸，從而抑制細胞外SUCNR1的激活。該過程通過HIF1α/MMP9途徑介導巨噬細胞極化，影響炎癥和免疫的平衡，進而調節(jié)下游花生四烯酸代謝，特別是脂質過氧化產物4-HNE的水平。最后，通過建立“實熱上火”證候引起的復發(fā)性口腔潰瘍動物模型，并使用黃連解毒丸進行干預，檢測臨床結果中發(fā)現(xiàn)的潛在途徑HIF1α/MMP9中的關鍵指標與臨床一致。
總而言之，在這項研究中，黃連解毒丸通過線粒體宿主和微生物途徑改善了“實熱上火”證候，為“清熱瀉火”理論在治療“實熱上火”證候提供新思路。
作為中國中醫(yī)科學院中藥研究所邊寶林研究員團隊運用現(xiàn)代技術對中醫(yī)典籍經典名方傳承與發(fā)展的結晶，黃連解毒丸在此前長達十余年的研究過程中，積累了大量的臨床和基礎研究經驗：2013年完成了臨床前全部研究向國家藥監(jiān)局提交新藥臨床試驗申請；2016年12月獲得臨床研究批件；2017年貴州百靈順利受讓黃連解毒丸項目，負責開展臨床研究。
長期以來，“證候類”中藥的研究一直是中藥創(chuàng)新研究的熱點，但評價“證候類”中藥新藥的臨床療效依舊是目前研究的難點。2019年以來，在國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）的指導下，中國工程院張伯禮院士等專家參與完成了黃連解毒丸診斷及評價標準方法的建立，為后續(xù)“證候類”中藥新藥的評價設立了標準。此外在Ⅲ期臨床試驗中，該項目擬采用獨特的“中醫(yī)證候+Biomarkers＋成像技術”評價方式，將傳統(tǒng)中醫(yī)藥、現(xiàn)代醫(yī)藥學、現(xiàn)代智能化相結合，對我國“證候類”中藥新藥評價方式具有開創(chuàng)性作用，為探索構建中醫(yī)藥診斷技術和評價標準體系提供了方向。
隨著“三結合”中藥新藥注冊審評體系的不斷完善，在充分積累中醫(yī)藥理論、人用經驗和臨床試驗的基礎上，黃連解毒丸將有望實現(xiàn)我國“證候類”中藥新藥申報零的突破，為我國“證候類”中藥新藥研發(fā)提供堅實基礎和全新路徑。
未來，貴州百靈將一如既往高度重視科研創(chuàng)新，全力推進各研發(fā)項目落地轉化進程，不斷豐富公司的產品結構，為保障人類健康、促進醫(yī)學發(fā)展做出更大貢獻。
